MELISSA MCCARTHY se poprvé objevila na komediálních prknech ve stand-upech v New Yorku. Dramatické vzdělání získala v The Actors Studio a poté strávila devět let jako stálá členka souboru The Groundlings v Los Angeles.
Jasně nejlepší rolí Melissy McCarthy je role Megan v komediálním kasovním trháku Ženy sobě, která jí přinesla nominace na cenu Oscar, BAFTA, Cenu kritiky a SAG Award™. V roce 2012 získala filmovou cenu MTV za Komediální výkon roku.
McCarthy se nejnověji objevila v hitu Z cizího krev neteče, kde hraje po boku Jasona Batemana.
McCarthy v současnosti hraje v komedii Mike a Molly, za kterou získala cenu Emmy za Nejlepší ženský komediální výkon. Její další filmová práce zahrnuje např. This is 40, Záložní plán, Pod jednou střechou a Pretty Ugly People. V televizi se objevila např. v seriálech Gilmorova děvčata a Samantha Who?
McCarthy hraje hlavní roli ve filmu Tammy, který také produkuje. Scénář k němu napsala společně se svým manželem Benem Falconem, s kterým film také režírují. V Tammy dále hrají Susan Sarandon, Dan Aykroyd, Allison Janney, Kathy Bates a Mark Duplass. McCarthy hraje také hlavní roli ve filmu St. Vincent De Van Nuys vedle Billa Murraye a Naomi Watts.